بررسی ارتباط عوامل اپیدمیولوژیک و یافته‌های آزمایشگاهی با علت نوتروپنی کودکان: یک مطالعه مقطعی

مقدمه
نوتروفیل‌ها دسته‌ای از گلبول‌های سفید هستند که مسئولیت بیگانه‌خواری یا فاگوسیتوز را در بدن برعهده دارند. تعداد آن‌ها برحسب مراحل رشد‌ونمو متفاوت است. به طوری که در اوایل تولد بالا بوده و سپس به‌سرعت طی 12 ساعت رو به کاهش گذاشته که این کاهش تا یک هفته ادامه می‌یابد. پس از آن به مدت یک سال تعداد این سلول در خود ثابت بوده، ولی از آن پس با روندی کند رو به کاهش می‌گذارد تا به حدود مقادیر در افراد بزرگسال می‌رسد. نوتروپنی ممکن است طی چند روز رخ بدهد که در این صورت حاد تلقی می‌شود و یا ممکن است ظرف ماه‌ها تا سال‌ها حادث شود که در این صورت مزمن نامیده می‌شود. نوتروپنی به صورت شمارش مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 1500 میلی‌متر مکعب تعریف می‌شود [1] و می‌توان آن را به صورت نوتروپنی خفیف وقتی شمارش نوتروفیل بین 1500-1000 قرار دارد، نوتروپنی متوسط وقتی بین 500-1000 قرار دارد و نوتروپنی شدید وقتی شمارش مطلق نوتروفیل کمتر از 500 است تعریف کرد [2]‌. نوتروپنی تشخیص افتراقی‌های بسیار زیادی از یک نرمال واریاسیون تا یک اختلال مادرزادی یا اکتسابی تهدیدکننده حیات را دربر می‌گیرد [3]. از جمله علل نوتروپنی در اطفال می‌توان سندرم کاستمن، سندرم شواخمن دیاموند، نوتروپنی مادرزادی خوش‌خیم‌، نوتروپنی سیکلیک، نوتروپنی ایزوایمیون و نوتروپنی اتوایمیون را نام برد. از طرفی نوتروپنی می‌تواند خودش ا علائم مختلفی بروز دهد. عفونت غشای مخاطی ،ژنوژویت ،آبسه‌های پوستی، لنفادنیت، اختلال در بهبودی زخم‌ها و فقدان چرک از جمله تظاهرات مختلف آن است [4]. تشخیص زودهنگام علت نوتروپنی و انجام اقدامات متناسب با آن در کاهش مورتالیتی و تحمیل هزینه‌های مالی بر فرد وجامعه نقش کلیدی دارد. بنابراین این مطالعه با هدف بررسی رابطه علت نوتروپنی با علائم کلینیکی و آزمایشگاهی جهت تشخیص به‌موقع و اقدام مناسب در بیماران مبتلا به نوتروپنی طی یک دوره سه‌ساله از سال 1393 تا 1395 در بیمارستان حضرت معصومه (س) قم انجام شد.
روش بررسی
نوع مطالعه حاضر مقطعی است و به صورت توصیفی تحلیلی انجام شده است. نمونه‌ها از طریق پرونده‌های ثبت‌شده در بیمارستان حضرت معصومه (س) طی یک دوره سه‌ساله از ابتدای فروردین 1393 تا 1395 از بین بیمارن بستری با تشخیص نوتروپنی انتخاب شدند. جامعه مورد‌پژوهش مطالعه حاضر بیماران 1 ماه تا 12 سالِ بستری‌شده با تشخیص اولیه نوتروپنی (نه بیمارانی که در ابتدای بستری شمارش نوتروفیل نرمال داشتند و در طی بستری دچار نوتروپنی شده‌اند) بودند.برای گردآوری اطلاعات از پرشس‌نامه استفاده شد. در این روش پرونده کلیه بیماران بستری با تشخیص نوتروپنی از بایگانی استخراج شد واطلاعات جمعیت‌شناختی، آزمایشگاهی، شرح حال و سیر بیماری و ... وارد برگه پرسش‌نامه شد. داده‌ها توسط نرم‌افزار SPSS نسخه 16 توسط شاخص‌های آمار توصیفی بیان شد. برای مقایسه متغیرهای کمی بین گروه‌ها از تی تست و آنووا و برای متغیرهای کیفی از کای‌اسکوئر و آزمون دقیق فیشر استفاده شد و سطح P کمتر از 0/05 معنی‌دار شناخته شد. معیارهای خروج از مطالعه شامل موارد شناخته‌شده نوتروپنی مانند نوتروپنی در زمینه کموتراپی و داروها و ...، اعزام بیمار به بیمارستان‌های دیگر و ترخیص بیمار با رضایت والدین قبل از تشخیص علت نوتروپنی بیمار بود.
یافته‌ها
 در مطالعه حاضر در ابتدا 121 بیمار بستری در بیمارستان حضرت معصومه (س) قم که در محدوده سنی 1 ماه تا 12 سال بودند‌، طی یک دوره سه‌ساله از 1393 تا 1395 مورد بررسی قرار گرفتند. ده بیمار به علت ترخیص زود‌هنگام با رضایت شخصی از مطالعه خارج شدند و 111 بیمار باقی‌مانده مورد مطالعه قرار گرفتند که شامل 65 نفر پسر (58/6 درصد‌) و 46 دختر (41/4 درصد‌) بودند. میانگین سنی بیماران 1/78 سال بود. شیوع علل نوتروپنی در بیماران مورد مطالعه به ترتیب شامل 54.1 درصد‌ ویرال ،24/3 درصد‌ سپسیس، 10/8 درصد‌ بدخیمی‌، 4/5 درصد‌ آنمی‌، 3/6 درصد‌ ایدیوپاتیک و 2/7 درصد‌ITP بود. بر اساس علت نوتروپنی بیماران مبتلا به سپسیس با میانگین سنی زیر 1 سال کمترین سن و بیماران نوتروپنی ایدیوپاتیک بیشترین سن را داشتند (جدول شماره 1). بررسی ارتباط متغیرهای جمعیت‌شناختی، بالینی و آزمایشگاهی با علت نوتروپنی در جدول شماره 1 نشان داده شده است. از بین متغیرهای موردبررسی بین سن، مدت‌زمان بستری، پیامد بیماری، شدت بیماری و مقدار WBC و Hb با علت بیماری ارتباط معنی‌دار وجود داشت، ولی جنسیت با علت بیماری رابطه معنی‌دار نداشت.

در این مطالعه رابطه بین شدت بیماری نیز با متغیرهای جمعیت‌شناختی، بالینی و آزمایشگاهی مورد بررسی قرار گرفت و نتیجه نشان داد که بین شدت نوتروپنی با مدت‌زمان بستری، میزان Hb، میزان WBC، میزان Plt‌، میزان ESR رابطه معنی‌داری وجود داشت (P<0/05) اما بین سن، جنس، نیاز به بستری در Picu و مقدار CRP ارتباط معنی‌داری نداشت (جدول شماره 2).

بحث
در این مطالعه 111 بیمار بستری با تشخیص اولیه نوتروپنی طی یک دوره سه ساله در محدوده سنی 1 ماه تا 12 سال مورد بررسی قرار گرفتند‌. از این تعداد 65 نفر پسر(58/6 درصد) و 46 دختر (41/4 درصد) بودند. یافته‌های جمعیت‌شناختی، آزمایشگاهی و بالینی با علت نوتروپنی و همچنین شدت نوتروپنی مورد ارزیابی و مقایسه قرار گرفتند. میانگین سنی بیماران 1/78 سال و میانگین ANC 1094 بود. علل ایجاد‌کننده نوتروپنی در مطالعه ما به ترتیب شامل 54/1 درصد ویرال‌، 24/3 سپسیس‌، 10/8 درصد بدخیمی، 4/5 درصد آنمی، 3/6 درصد ایدیوپاتیک و 2/7 درصدITP بود. در مطالعه‌ای دیگر که توسط دترمری و همکاران انجام شد وقوع، خصوصیات و پیامدهای نوتروپنی اولیه در 69 کودک بیمار بستری‌شده به علت اولیه نوتروپنی انجام شد. متوسط سن بیماران 2/4 سال و میانگین ANC 456 بود و علل بیماری به صورت12 درصد نوتروپنی مادرزادی‌، 4 درصد نوتروپنی سیکلیک، 44 درصد نوتروپنی اتوایمیون، 33 درصد نوتروپنی ایدیوپاتیک و 7 درصد سایر تشخیص‌ها گذاشته شد. اکثریت بیماران بهبود پیدا کردند. به صورت مقایسه‌ای تعداد نمونه‌های پژوهش حاضر بالاتر از مطالعه قبلی است و میانگین سنی در محدوده پایین‌تری بود که می‌تواند ناشی از این باشد که ما محدوده بالای سنی را 12 سال قرار دادیم‌. همچنین بالاتر بودن میانگین ANC در مطالعه حاضر را می‌توان این‌طور توجیه کرد که در این مطالعه درصد بالاتری از بیماران را پروسه‌های وایرال و با سیر گذرا و خوش‌خیم تشکیل می‌دادند و به طور طبیعی با افزایش تعداد بیمارانی که بیماری خوش‌خیم‌تر و خفیف‌تر دارند میانگین ANC افزایش می‌یابد. همچنین در مطالعه دیگری که توسط لیندکوییست و همکارانش طی پنج سال بر روی نوتروپنی اطفال انجام شد ترتیب علت نوتروپنی به صورت اتوایمیون 21 درصد، ایدیوپاتیک 27 درصد، ناشی از دارو 4 درصد، پست اینفکشن 28 درصد، نژادی 13 درصد، و مادرزادی 7 درصد بود. این تفاوت بین نتایج به‌دست‌آمده در تحقیق حاضر با مطالعات قبلی (دترمری و لیندکوییست‌) احتمالاً ناشی از نوع آزمایشات تشخیصی متفاوت است که از مخفی ماندن زمینه اتوایمیون جلوگیری می‌کند و اینکه در ابتدا نوتروپنی در زمینه دارویی از مطالعه ما خارج شد. از سوی دیگر بالاتر بودن نسبت بیماران نوتروپنی با علت بدخیمی در مطالعه حاضر اهمیت درخواست به‌موقع تست‌های تشخیصی بدخیمی از جمله آسپیراسون مغز استخوان جهت درمان به‌موقع بیماری را نشان می‌دهد [6 ،5]. در مطالعه دیگری که توسط القحطانی با عنوان نوتروپنی در بیمارستان‌های سطح 3 منتشر شد 39 بیمار مذکر و 58 نفر مؤنث بودند. میانگین شمارش مطلق نوتروفیل 1184 بود. 88 بیمار نوتروپنی خفیف (90/7 درصد) و 9 مورد نوتروپنی متوسط (9/3‌ درصد) داشتند و در 75 (77/3 درصد) یک منشأ عفونی در بیمار یافت شد که از نظر شدت نوتروپنی با مطالعه ما تفاوت دارد [7].
این مطالعه مشابه مطالعه ما یک مطالعه گذشته‌نگر بود، ولی معیارهای ورود بیمار به مطالعه تفاوت زیادی دارد از جمله اینکه بیمارانی که طی درمان کموتراپی نیز نوتروپنیک شده بودند وارد مطالعه شدند. در حالی که در مطالعه ما این افراد وارد نشدند. در مطالعه القحطانی برخلاف مطالعه ما محدوده سنی خاصی باری برای بیماران در نظر گرفته نشد و افراد بزرگسال هم وارد مطالعه شدند که این از دقت گزارش‌دهی می‌کاهد. شاید یکی از دلایل تفاوت در نتایج مربوط به درصد جنسیت همین موضوع بوده است. به صورت مقایسه‌ای نتایج مربوط به ANC در مطالعه حاضر و القحطانی شباهت بیشتری تا مطالعه دترمری دارد. 
نتیجه‌گیری
درمجموع هدف این مطالعه ارزیابی جنبه‌های اپیدمیولوژیک، کلینیکی و آزمایشگاهی مربوط به بیماران نوتروپنیک بستری‌شده با علت و شدت نوتروپنی بود که بتواند معیار مناسبی را جهت تشخیص به‌موقع و درمان مناسب ارائه دهد که درواقع نشان داد بسیاری از متغیرهای جمعیت‌شناسی از قبیل سن و جنس، یافته‌های بالینی شامل مدت‌زمان بستری یا نیاز به بستری در P.icu و داده‌های آزمایشگاهی مانند WBC و Plt و ESR و Hb با شدت نوتروپنی (خفیف، متوسط و شدید) و علت زمینه‌ای ایجاد‌کننده نوتروپنی رابطه معناداری دارد.
در مطالعه حاضر با محدودیت‌هایی مواجه بودیم که یکی از مهم‌ترین‌شان استفاده از پرونده ثبت‌شده بیماران بود که عاری از خطا نیست. از طرفی عدم پیگیری دقیق پس از ترخیص در بیماران و عدم درج آن در پرونده درمانی بیماران از محدودیت‌های دیگر این مطالعه است. از سوی دیگر این مطالعه برای اولین بار در استان قم انجام شد و نسبت به مطالعات قبلی معیار‌های ورود بیماران دقیق‌تر انتخاب شد و احتمال وجود یافته‌های مخدوش‌کننده حذف شد.

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه مورد تایید کیمته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی قم قرار گرفته است (کد: IR.MUQ.REC.1394.47). اصول اخلاقی تماماً در این مقاله رعایت شده است. شرکت کنندگان اجازه داشتند هر زمان که مایل بودند از پژوهش خارج شوند. همچنین همه شرکت کنندگان در جریان روند پژوهش بودند. اطلاعات آن ها محرمانه نگه داشته شد.
حامی مالی
این طرح در گروه اطفال دانشکدة پزشکی دانشگاه علوم پز شکی قم و با حمایت مالی این دانشگاه اجرا شد. 
مشارکت نویسندگان
مفهوم سازی: حسین حیدری؛ تحقیق و بررسی: جواد تفرجی و سجاد رضوان؛ ویراستاری و نهایی‌سازی نوشته: عنایت‌اله نوری.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان این مقاله تعارض منافع ندارد.
تشکر و قدردانی
از گروه اطفال دانشکده پزشکی، معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی قم و تمامی پرسنل گروه اطفال بیمارستان حضرت معصومه (س) که ما را در انجام این پژوهش یاری کردند تشکر و قدردانی می‌کنیم.

References

1. Newburger PE, Dale DC . Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Semin Hematol. 2013; 50(3):198-206. [DOI:10.1053/j.seminhematol.2013.06.010] [PMID] [PMCID]
2. Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A. Primary and secondary autoimmune neutropenia. Arthritis Res Ther. 2005; 7(5):208-14. [DOI:10.1186/ar1803] [PMID] [PMCID]
3. Rezvan S, Heydari H, Barati A, Nouri E, Nikkhah MH. Evaluation of the duration of admission patients with neutropenia based on the cause and antibiotics used. JSUMS. 2019; 26(2):171-6.http://jsums.sinaweb.net/article_1175.html?lang=en
4. Abbott MB, Vlasses CH. Nelson text book of pediatrics. JAMA 306(21):2387-8. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/1104672
5. Detremerie C. Incidence characteristics and outcome of primary neutropenia in pediatric patients [MS. thesis]. Ghent: Universiteit Gent; 2012. https://libstore.ugent.be/fulltxt/RUG01/002/061/629/RUG01-002061629_2013_0001_AC.pdf
6. Lindqvist H, Carlsson G, Moell J, Winiarski J, Sundin M. Neutropenia in childhood: A 5-years experience at a tertiary center. Eur J Pediatr. 2015; 174(6):801-7. [DOI:10.1007/s00431-014-2465-5] [PMID]
7. Al Qahtani FS, Path K. Neutropenia in a tertiary hospital: Epidemiology and culture isoletes. Bahrain Med Bull. 2008; 30(1):1-6. https://www.bahrainmedicalbulletin.com/march_2008/Neutropenia.pdf